مثبط الهيدروكسيلاز البرولين roxadustat لعلاج فقر الدم المنجلي
يفتح بحث جديد من مستشفى سانت جود لأبحاث الأطفال في ممفيس، تينيسي، الباب أمام احتمال : استخدام مثبط الهيدروكسيلاز البرولين roxadustat، وهو دواء طوره Fibrogen و AstraZeneca يخضع حاليًا لتحقيق متأخر لعلاج فقر الدم في أمراض الكلى المزمنة، لإنتاج في نتائج دراسة نُشرت في 12 أكتوبر في مجلة Nature، وصف العلماء كيف استخدموا الدواء لعكس فقر الخلايا المنجلية في خلايا الدم الحمراء من مرضى فقر الدم المنجلي.
لفهم كيف يمكن أن تفيد الأدوية مرضى فقر الدم المنجلي والثلاسيميا بيتا، من المفيد معرفة القليل عن الهيموجلوبين وكيف يتطور. تتمثل مهمة الهيموجلوبين في الإمساك بالأكسجين حتى تتمكن خلايا الدم الحمراء من حمله في جميع أنحاء الجسم. يحتوي هيموغلوبين الجنين، أو HbF، على وحدتين فرعيتين «ألفا» ووحدتين فرعيتين «جاما». يتم استبدال الوحدات الفرعية لجاما بوحدات فرعية «بيتا» بعد الولادة بوقت قصير.
هذا هو المكان الذي تبدأ فيه المشكلة: في المرضى الذين يعانون من ثلاسيميا بيتا أو مرض فقر الدم المنجلي، هناك طفرة في الجين لوحدة بيتا الفرعية. يتسبب هذا في تشكيل الخلية بشكل منجلي في مرضى فقر الدم المنجلي، بينما في بيتا ثلاسيميا، ينتج عنها إنتاج أقل للهيموجلوبين بشكل عام. في كلتا الحالتين، لا يمكن لأنسجة المرضى الحصول على ما يكفي من الأكسجين، مما يؤدي إلى مجموعة من الأعراض الخطيرة التي تغير الحياة. كحل، كان العلماء يستكشفون طرقًا للحث على إنتاج HbF لدى البالغين.
قال الدكتور مايكل فايس رئيس قسم أمراض الدم في سانت جود : «لقد عرفنا لسنوات عديدة أن التعبير المستمر عن HbF بعد الولادة يمكن أن يخفف من أعراض مرض فقر الدم المنجلي وثلاسيميا بيتا».
قام علماء سانت جود بتجميع الأعمال السابقة التي قام بها باحثون آخرون لافتراض أن أحد الطرق لتعزيز HbF قد يكمن في المسار الذي يساعد خلايا الدم الحمراء على الشعور بنقص الأكسجة والتكيف معه، أو ظروف الأكسجين المنخفضة. أظهرت الملاحظات السريرية أن التعرض على ارتفاعات عالية وأمراض القلب والرئة وأنواع معينة من فقر الدم – وكلها حالات منخفضة الأكسجين – زادت من إنتاج خلايا الدم الحمراء. وأظهرت الدراسات الحائزة على جائزة نوبل حول “آلية الكشف عن نقص الأكسجة في الخلايا بروتينًا جيدًا في البداية: عامل نسخ يسمى عامل نقص الأكسجة القابل للحفر 1، أو HIF1، والذي يتم تنظيمه في غياب الأكسجين.
في HIF1، أجرى فريق سانت جود سلسلة من الفحوصات والدراسات على خلايا الدم الحمراء وسلائفها من مرضى فقر الدم المنجلي. أظهرت نتائجهم أن نشاط HIF1 ينظم مئات الجينات، بما في ذلك بعض الجينات التي زادت من التعبير عن وحدات جاما الفرعية على الهيموجلوبين – تلك الموجودة في HbF. وجدت تجارب أخرى أن نقص الأكسجة وتثبيط الإنزيمات بواسطة roxadustat يمنعان الانهيار HIF1، مما يسمح له بتراكم مستويات HbF وزيادتها في النهاية. وقال الباحثون إن هذا جعل الدواء مرشحًا جديرًا بالدراسة على مرضى فقر الدم المنجلي وثلاسيميا بيتا.
لاحظ الفريق أن roxadustat يمكن أن يكون لها فوائد أخرى أيضًا. إلى جانب تنشيط إنتاج HbF، فإنها تحفز أيضًا على تكوين الإريثروبويتين، وهو هرمون من الكلى يزيد من معدل إنتاج خلايا الدم الحمراء. جعلتها هذه الآلية مفيدة لعلاج فقر الدم في أمراض الكلى المزمنة، وهي حالة تؤثر أيضًا على المرضى الذين يعانون من مرض فقر الدم المنجلي.
قال فايس: «ما يقرب من 20٪ من مرضى فقر الدم المنجلي البالغين يصابون بالفشل الكلوي مع فقر الدم ذي الصلة». «قد تخدم مثبطات هيدروكسيلاز البرولين غرضًا مزدوجًا لدى هؤلاء الأفراد عن طريق تحفيز إنتاج كل من الإريثروبويتين و HbF».
بينما يستعدون للعمل مع الباحثين السريريين لمعرفة ما إذا كانت الأدوية لها إمكانات علاجية، فإن العلماء لديهم المزيد لاستكشافه. إنهم يأملون في اكتشاف الآلية التي من خلالها يحث HIF1 على التعبير عن الجين لوحدة جاما الفرعية في HbF وكذلك لمعرفة كيفية تنظيمه لتكوين خلايا الدم الحمراء ووظيفته بطرق أخرى.
