أداة CRISPR تقدم أدلة وراثية جديدة لمرض الزهايمر
تزيل الخلايا الدبقية الصغيرة(Microglia) الحطام الخلوي للدماغ وتلعب دورًا مركزيًا في الحفاظ على صحة الخلايا العصبية. يمكن أن تكون التغييرات في هذه الخلايا المناعية الخاصة بمثابة محركات محتملة لأمراض الدماغ مثل مرض الزهايمر. الآن، حدد فريق بحثي بقيادة جامعة كاليفورنيا، سان فرانسيسكو (UCSF) المنظمين الجينيين لحالات أمراض الخلايا الدبقية الصغيرة.
لتحقيق هذا الاكتشاف، طور الفريق بقيادة UCSF منصة تحرير الجينات CRISPR لفحص الخلايا الدبقية الصغيرة المولدة خصيصًا المشتقة من الخلايا الجذعية متعددة القدرات التي يسببها الإنسان (iPSCs). في دراسة نُشرت في Nature Neuroscience، حدد الباحثون المنظمين الجينيين للخلايا الدبقية الصغيرة في مناطق مختلفة، والتي يقولون إنها يمكن أن تمكن من الاستهداف المحتمل من قبل الأدوية.
باستخدام طريقة CRISPR الجديدة، «يمكننا الكشف عن كيفية التحكم فعليًا في هذه الخلايا الدبقية الصغيرة، لحملها على التوقف عن القيام بأشياء سامة والعودة إلى تنفيذ وظائف التنظيف ذات الأهمية الحيوية،» الدكتور مارتن كامبمان، كبير مؤلفي الدراسة، قال في بيان. «توفر هذه القدرة فرصة لنوع جديد تمامًا من النهج العلاجي».
استخدم العلماء CRISPR للتلاعب بمجموعة «الجينوم القابل للتخدير». تتكون المكتبة من 2325 جينًا يشفر كيناز البروتين والبروتينات الأخرى القابلة للتخدير.
ووجدوا أن الجينات التي تؤثر على بقاء الخلايا الدبقية الدقيقة وبقاء الخلايا العصبية مختلفة تمامًا. على سبيل المثال، أدى تقليص التعبير عن عائلة مستقبلات عامل تحفيز المستعمرة (CSF)، وخاصة CSF1R، إلى تقليل بقاء الخلايا الدبقية الصغيرة بشكل كبير ولكن ليس الخلايا العصبية. CSF1R منظم راسخ لبقاء الخلايا الدبقية الصغيرة.
تكتسح الخلايا الدبقية الصغيرة الخلايا العصبية الميتة والبروتينات غير المرغوب فيها، بما في ذلك لويحات بيتا الأميلويد، والتي يعد تراكمها سمة مميزة لمرض الزهايمر. لكن الخلايا الدبقية الصغيرة المفرطة يمكن أن تسبب الالتهاب، مما يؤدي إلى موت الخلايا العصبية أو فقدان نقاط الاشتباك العصبي الأساسية في الاتصال العصبي، وبالتالي تفاقم التنكس العصبي.
في شاشتهم الثانية، حدد العلماء بقيادة UCSF العديد من المنظمين وراء التنشيط الالتهابي للخلايا الدبقية الصغيرة. على سبيل المثال، وجد أن تقليل أعضاء مجمع الميتوكوندريا الأول يعزز الالتهاب في الخلايا الدبقية الصغيرة، على غرار النتائج السابقة حول سلوك البروتينات في الضامة الأخرى التي تأكل الحطام.
كما حدد فريقه بعض العوامل الجينية التي تتحكم في الاستهلاك الخاطئ للخلايا الدبقية الصغيرة للمشابك العصبية. وجد أن الإفراط في التعبير عن البروتين CD209 يزيد بشكل كبير من هذا النشاط الدبقي الصغير. لاحظ الفريق تغيرات في التعبير عن الجينات المرتبطة بالمناعة وجينات خطر الإصابة بمرض الزهايمر مع زيادة التعبير عن PFN1 في الخلايا الدبقية الصغيرة.
أخيرًا، صنف الباحثون مجموعات الخلايا الدبقية الصغيرة إلى مجموعات مختلفة بناءً على توقيعاتهم الجينية. في مجموعة الخلايا الدبقية الصغيرة التي تتميز بالتعبير العالي عن SPP1، والتي ترتبط بأمراض في نماذج الفئران لمرض الزهايمر والتصلب المتعدد وسرطان الدماغ، وجد الفريق أن مثبط CSF1R دايتشي سانكيو PLX3397 يمكن أن يقلل بشكل كبير من هذه المجموعة الإشكالية من الخلايا الدبقية الصغيرة.
